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      睡眠時(shí)期大腦的神經(jīng)生物機(jī)制

      睡眠是最普遍但最神秘的生物行為之一，人類對(duì)睡眠機(jī)制的探究也從未停歇。但時(shí)至今日，睡眠障礙及睡眠異常相關(guān)疾病仍然是危害人類健康的主要疾病之一，且愈發(fā)受到人們關(guān)注。自古以來，人類對(duì)于睡眠和睡眠障礙機(jī)制的探究層出不窮。

      從亞里士多德時(shí)代到上世紀(jì)初，大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為睡眠行為只是由于感覺信息的輸入減少，進(jìn)而導(dǎo)致大腦活動(dòng)水平低下的結(jié)果。而近代的神經(jīng)解剖學(xué)家始終對(duì)于調(diào)解睡眠和清醒狀態(tài)的特定神經(jīng)通路表示懷疑。隨著認(rèn)識(shí)提高和科技進(jìn)步，人類對(duì)腦和睡眠的研究更加詳細(xì)，研究表明大腦在睡眠時(shí)是極度活躍且極度復(fù)雜的，主要由腦干、下丘腦、丘腦和基底前腦幾個(gè)調(diào)控中心參與調(diào)節(jié)；而上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的激活和抑制對(duì)睡眠-覺醒調(diào)節(jié)至關(guān)重要；此外還包括許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的參與（如γ-氨基丁酸、組胺、腎上腺素和膽堿）。

      根據(jù)睡眠時(shí)期腦電活動(dòng)和身體行為的差異，可將整個(gè)睡眠時(shí)期分為不同的階段。在人類中，睡眠可分為兩個(gè)顯著不同的過程，分別是快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement, REM）和非快速眼動(dòng)睡眠（non-rapid eye movement, NREM），而后者進(jìn)一步分為三個(gè)不同的階段（N1、N2和N3），與睡眠的深度密切相關(guān)。目前被廣泛接受的關(guān)于睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠周期是由 Rechtschaffen 和 Kales進(jìn)行了經(jīng)典的描述（R&K規(guī)則）和AASM頒布的判讀手冊(cè)。這些不同的判讀規(guī)則，都認(rèn)為正常的睡眠結(jié)構(gòu)是由每個(gè)90-120分鐘的睡眠周期組成。通過對(duì)睡眠周期的研究，有助于進(jìn)一步了解睡眠的深層機(jī)制。

      睡眠結(jié)構(gòu)普遍因人而異。健康成年人的正常睡眠結(jié)構(gòu)組成一般是由N1（2-5%）、N2（45-55%）、N3（3-15%）和REM（20-25%）構(gòu)成（圖1）。從清醒到睡眠的正常轉(zhuǎn)變發(fā)生在 10-20 分鐘內(nèi)，第一個(gè)REM期通常發(fā)生在 90-120 分鐘內(nèi)。睡眠主要由兩個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)控制，驅(qū)動(dòng) 24 小時(shí)周期的晝夜節(jié)律系統(tǒng)（過程 C）和確保獲得充足睡眠的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)（過程S），其中任何一個(gè)系統(tǒng)受到干擾，都會(huì)影響到睡眠的正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同癥狀的生理異常。研究表明，保持正常的睡眠結(jié)構(gòu)對(duì)人類大腦發(fā)育極其重要，從嬰幼兒到青春期再到成年期，睡眠時(shí)間和結(jié)構(gòu)在整個(gè)發(fā)育過程中發(fā)生顯著變化，而且在發(fā)育過程中睡眠個(gè)體差異也很常見。近一個(gè)世紀(jì)的研究證實(shí)，睡眠有益于記憶的保留，最近的研究揭示了慢波睡眠（SWS）對(duì)于記憶鞏固的重要性，為優(yōu)化記憶鞏固提供了一種大腦狀態(tài)，有助于將各種大腦表征整合到長(zhǎng)期記憶中。

      相反，睡眠障礙或睡眠結(jié)構(gòu)紊亂會(huì)導(dǎo)致各種生理活動(dòng)功能異常，進(jìn)而對(duì)患者的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。研究表明，睡眠不足與身體系統(tǒng)的多種功能障礙有關(guān)，包括內(nèi)分泌、代謝、高級(jí)認(rèn)知功能和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。研究表明當(dāng)發(fā)生不同程度的失眠后，受試者的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)顯著地受到抑制；而睡眠不足與易怒和情緒波動(dòng)有關(guān)，對(duì)睡眠時(shí)間少于5小時(shí)的人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，受試者的情緒障礙增加，負(fù)面情緒放大，且攻擊性和自殺行為的幾率顯著提高；此外，睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致患者的注意力和警覺性受損。研究表明，人為抑制慢波睡眠期間的大腦節(jié)律活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致記憶力顯著下降、新記憶的形成能力明顯被削弱；也有研究表明睡眠剝奪會(huì)損害神經(jīng)細(xì)胞的突觸可塑性，進(jìn)而影響新記憶的形成，并損害已經(jīng)保留的記憶。大量研究表明，睡眠結(jié)構(gòu)紊亂或睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致各類精神疾病的發(fā)生，睡眠長(zhǎng)期不足或睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致抑郁癥、自閉癥和其他精神類疾病發(fā)生概率的升高。

圖1：睡眠結(jié)構(gòu)的生理階段

（A）一夜之間，一個(gè)年輕人的睡眠結(jié)構(gòu)組成；

（B）清醒、NREM和REM睡眠的特征。

      睡眠障礙的現(xiàn)狀和危害

      睡眠障礙（sleep disorder）是當(dāng)今社會(huì)最普遍的現(xiàn)象之一，超過三分之一的成年人在他們生命中的某個(gè)階段都會(huì)經(jīng)歷過短期或長(zhǎng)期失眠困擾。大約40%的情況下，失眠會(huì)發(fā)展成更加慢性和持久的狀況，長(zhǎng)期危害患者的生活和健康。目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域較為公認(rèn)的睡眠障礙主要有六種，分別是：失眠、晝夜節(jié)律障礙、睡眠呼吸障礙、嗜睡或發(fā)作性睡病、異態(tài)睡眠和周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙。

      根據(jù)美國(guó)國(guó)家睡眠基金會(huì)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，各個(gè)年齡群體的睡眠時(shí)間都存在不足的現(xiàn)象。在老年群體調(diào)查者中，75% 的人報(bào)告每晚睡眠不足 8 小時(shí)；成年被調(diào)查者更為嚴(yán)重，80%的成年人的睡眠時(shí)間都不足8小時(shí)；除了在成年人群中高發(fā)，慢性睡眠剝奪也是青少年群體中常見的可治療疾病之一，72.7%的學(xué)生報(bào)告說在學(xué)校的平均睡眠時(shí)間小于8小時(shí)。而美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的研究表明，青少年維持正常的健康所需的平均睡眠時(shí)間為每晚8-10小時(shí)。長(zhǎng)期睡眠時(shí)間不足對(duì)人類生產(chǎn)生活的影響是嚴(yán)重的。

      研究表明，睡眠不足對(duì)青少年和學(xué)生群體的多種健康和學(xué)業(yè)后果有關(guān)。長(zhǎng)期缺乏睡眠可能導(dǎo)致青少年長(zhǎng)期的情緒不佳、情緒調(diào)節(jié)的能力降低，甚至?xí)?dǎo)致自殘行為，還會(huì)導(dǎo)致青少年的新陳代謝水平和激素分泌水平發(fā)生改變，進(jìn)而促使肥胖的發(fā)生。而最為嚴(yán)重的后果是對(duì)認(rèn)知能力的損害，不僅直接地影響到學(xué)習(xí)成績(jī)，還可能會(huì)造成大腦發(fā)育的長(zhǎng)期損害。

      同樣地，睡眠障礙也會(huì)對(duì)老年人的生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響，老年失眠患者人數(shù)正在迅速增加。研究表明，老年群體中普遍的睡眠問題和睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重地認(rèn)知受損、智力下降、記憶力衰退、精神錯(cuò)亂和行動(dòng)遲緩，并進(jìn)而可能導(dǎo)致演變?yōu)榘V呆，而進(jìn)一步對(duì)患者自己和家庭造成巨大的負(fù)擔(dān)。

      而睡眠障礙在成年人群體中的危害也不容忽視。成年人承擔(dān)著較大的社會(huì)責(zé)任和社會(huì)功能，長(zhǎng)期的睡眠問題可能導(dǎo)致心理疾病和情感障礙的產(chǎn)生，并會(huì)導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生，嚴(yán)重危害身體健康，進(jìn)而對(duì)社會(huì)和家庭造成高昂的負(fù)擔(dān)。

      檢測(cè)睡眠的手段和方法

      當(dāng)前睡眠的研究和檢測(cè)通常極大地依賴腦電圖記錄（electroencephalographic, EEG），EEG是檢測(cè)清醒狀態(tài)和不同睡眠階段的優(yōu)秀生物標(biāo)志物。不同睡眠階段的腦電表現(xiàn)出顯著不同的特征節(jié)律和特征波形。清醒時(shí)期，患者從完全警覺到思睡早期，EEG 成分以低振幅、高頻率的節(jié)律活動(dòng)為主，主要以α節(jié)律和β節(jié)律為主；REM 階段睡眠的腦電圖顯示出低幅度、快速的活動(dòng)，如鋸齒波（波形呈三角形/鋸齒狀），并且具有適度的 theta 活動(dòng)，在 REM 睡眠期間，眼球快速移動(dòng)，同時(shí)身體肌肉放松，大腦神經(jīng)元活動(dòng)水平與清醒狀態(tài)相似，呈現(xiàn)快速、低電壓去同步化的腦電波，醒來后能夠回憶得栩栩如生的夢(mèng)境一般發(fā)生在REM期；在 NREM 睡眠期間，EEG 活動(dòng)會(huì)出現(xiàn)特征波形，如11-16Hz的睡眠梭形波、高波幅（大于100uV）K復(fù)合波、慢波（高波幅寬波）等，不同的睡眠階段中，EEG的特征波形和節(jié)律顯著不同，可以根據(jù)EEG中的不同成分確定睡眠的不同階段。

      除了常規(guī)的EEG檢測(cè)腦電活動(dòng)之外，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀（Polysomnography，PSG）是臨床最常用的睡眠監(jiān)測(cè)手段，通過檢測(cè)夜間連續(xù)的呼吸、動(dòng)脈血氧飽和度、腦電圖、心電圖和心率等指標(biāo)，能夠?qū)Χ喾N睡眠障礙和綜合征做出診斷。

      而隨著技術(shù)的進(jìn)步，目前在市面上涌現(xiàn)了一批智能穿戴產(chǎn)品，如智能手環(huán)、智能手表均可檢測(cè)睡眠，但由于所依賴的傳感器等因素限制，導(dǎo)致對(duì)睡眠階段的檢測(cè)精度嚴(yán)重不足，檢測(cè)數(shù)據(jù)僅可作為參考使用，不能滿足醫(yī)用級(jí)別或治療干預(yù)級(jí)別。

      睡眠障礙的治療

      目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于睡眠的治療仍然以藥物治療為主。近幾十年來，針對(duì)各種睡眠障礙治療藥物被引入市場(chǎng)，這些藥物主要以催眠、鎮(zhèn)靜類藥物為主，包括水合氯醛、巴比妥類藥物、苯二氮卓類藥物、苯二氮卓類激動(dòng)劑、莫達(dá)非尼、抗抑郁藥和抗焦慮藥。盡管這些藥物都對(duì)睡眠問題有一定的治療或緩解作用，但也不可避免地產(chǎn)生了明顯的副作用，包括白天過度嗜睡、對(duì)藥物的耐受性差、認(rèn)知障礙、依賴和難以戒斷。而近幾年內(nèi)興起的褪黑激素藥物，盡管有較高的安全性和較好的臨床表現(xiàn)，但仍然不可避免其長(zhǎng)期依賴性。

      此外，一些非藥物睡眠障礙療法也被廣泛運(yùn)用在臨床，主要包括亮光療法、行為干預(yù)、慢波睡眠增強(qiáng)等。光照是產(chǎn)生人類晝夜節(jié)律系統(tǒng)的重要因素，環(huán)境中光線強(qiáng)度過高會(huì)影響個(gè)體的晝夜節(jié)律和睡眠質(zhì)量，因此通過改善環(huán)境中光線強(qiáng)度等因素可在一定程度上改善睡眠，但整體療效并不顯著。而失眠的認(rèn)知行為療法，又稱為行為測(cè)量，也能改善患者的睡眠狀況，但治療措施并不能廣泛普及，對(duì)大部分患者而言并不切實(shí)際。慢波睡眠可作為表示睡眠恢復(fù)過程中的電生理指標(biāo)之一，通過增強(qiáng)慢波睡眠強(qiáng)度，是目前睡眠治療領(lǐng)域的一個(gè)新興前沿領(lǐng)域，目前最有效的技術(shù)是經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）和睡眠期間應(yīng)用的聲學(xué)刺激方法。盡管這些方法都對(duì)改善睡眠有一定的正向作用，但由于技術(shù)難度較高、普及度較低、機(jī)制探究不明確、副作用較大等因素，使這些非藥物療法也未能取得很大的成功。

      基于此前藥物和非藥物治療的臨床數(shù)據(jù)，這些方法都未能廣泛地、安全地應(yīng)用于大眾。而數(shù)字療法作為一種新興的、安全的方法，近年來已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于失眠治療領(lǐng)域。研究發(fā)現(xiàn)，數(shù)字治療方法對(duì)失眠問題的改善產(chǎn)生了積極的影響，這種影響不僅出現(xiàn)在失眠的成年人，也影響青少年和其他重型疾病的患者。然而該領(lǐng)域的副作用、潛在危害和成本等方面尚處于一片空白中。而上海數(shù)藥智能科技有限公司獨(dú)立開發(fā)的，一種安全、高效、便攜的非藥物治療數(shù)字產(chǎn)品，命名為數(shù)眠，是廣大睡眠障礙群體所尋求的最適合的解決方案。

      數(shù)眠產(chǎn)品將數(shù)字療法和音樂助眠干預(yù)療法結(jié)合，根據(jù)人工智能算法識(shí)別特征腦電節(jié)律和波形，精準(zhǔn)地識(shí)別睡眠不同階段并自動(dòng)播放助眠音樂，音樂可以通過舒緩自主神經(jīng)系統(tǒng)從而有助于放松身心進(jìn)入睡眠。研究表明音樂會(huì)影響荷爾蒙的分泌，人聽著舒緩的音樂，皮質(zhì)醇水平降低，壓力得到釋放，身體放松，有利于睡意的降臨，此外音樂會(huì)刺激人的大腦邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)引出相應(yīng)的情感體驗(yàn)，使人沉浸其中，促進(jìn)睡眠。

數(shù)藥智能腦波監(jiān)測(cè)助眠數(shù)字療法產(chǎn)品——《數(shù)眠》

      數(shù)眠包括硬件端、核心算法和軟件端三個(gè)部分。其中硬件端可實(shí)時(shí)檢測(cè)睡眠時(shí)期的腦電特征波；核心算法依據(jù)實(shí)時(shí)的睡眠特征腦電活動(dòng)，自適應(yīng)的進(jìn)行睡眠分期計(jì)算并且自動(dòng)生成音樂；而軟件端可同步顯示檢測(cè)到的睡眠腦電、評(píng)估睡眠治療并分析睡眠問題。此外數(shù)眠產(chǎn)品體積精小、便攜、可使用低功率的藍(lán)牙實(shí)時(shí)傳輸腦電數(shù)據(jù)，而數(shù)眠智能算法可精確地對(duì)睡眠階段進(jìn)行分期，并實(shí)時(shí)地給出適用于助眠的音樂，預(yù)期可進(jìn)行睡眠干預(yù)治療。當(dāng)前數(shù)眠產(chǎn)品的開發(fā)進(jìn)展非常順利，除了硬件端和智能算法分期已經(jīng)取得極大的進(jìn)展之外，我們也同步地開展臨床檢測(cè)，以確定其睡眠干預(yù)治療的效果。

      數(shù)眠的即將面世對(duì)于廣大睡眠問題患者而言是極大的福音。它不僅可作為一款干預(yù)治療產(chǎn)品，而且還是一款消費(fèi)級(jí)別的、面向大眾的智能助眠產(chǎn)品，使用難度低，可普及度極高。此外，數(shù)眠還可以作為一款健康睡眠的引領(lǐng)者。我們期望在數(shù)眠的引領(lǐng)下，廣大失眠障礙患者通過調(diào)整作息時(shí)間，養(yǎng)成比較良好的作息時(shí)間，盡可能保證足夠的睡眠時(shí)長(zhǎng)，并可結(jié)合適度且適量地運(yùn)動(dòng)，改善睡眠質(zhì)量，提高生活品質(zhì)。

      數(shù)藥智能（上海數(shù)藥智能科技有限公司）簡(jiǎn)介：數(shù)藥智能是世紀(jì)華通生態(tài)體系成員之一，以數(shù)字藥物為研究方向的科技公司。數(shù)藥智能基于前沿神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)科學(xué)研究成果，針對(duì)心理學(xué)和精神科學(xué)治療領(lǐng)域，研究數(shù)字藥物療法針對(duì)大腦神經(jīng)類疾病的有效治療方式。致力于為腦神經(jīng)疾病的診斷及治療提供數(shù)字藥物治療手段，開發(fā)適用于數(shù)字療法的技術(shù)、產(chǎn)品及平臺(tái)，開創(chuàng)高效、便捷、且具有普適性的數(shù)字療法。